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脊索瘤的临床治疗令人望而生畏，该肿瘤对传统治疗方式，如手术、放疗和化疗具有抵抗性。

脊索瘤的手术受限于复杂的解剖结构，以及保留神经功能下的根治性切除。尽管放疗技术取得了进步，但脊索瘤仍表现出对放射线的抵抗性，导致复发率高。化疗药物的疗效也十分有限。

脊索瘤患者的预后仍不容乐观，5年生存率为50%~70%，亟待更有效的治疗策略。

最近的研究揭示了脊索瘤的潜在分子靶点，为靶向疗法的开发带来了一线希望。

多项研究对脊索瘤的分子特征进行了探索，揭示了导致脊索瘤发病机制的复杂信号通路和异常分子过程。

这些研究已经确定了潜在的分子靶点，包括细胞表面受体和细胞内信号级联。然而，尽管取得了这些进展，脊索瘤仍然缺乏有效的标准治疗方案。

一项研究对2013年~2023年期间进行的临床研究数据进行了分析，分析中包括的22项临床试验，大多数是在近年启动的，其中2017年是最多的一年，占研究总数的27.3%。

2期试验最多（40.9%），其次是1-2期试验（31.8%）和1期试验（27.3%）。

这些临床试验应用的靶向治疗是多种多样的。其中，PD-1 抑制剂是最常用的（50%），其次是 PD-L1 抑制剂（36.4%）、CTLA-4抑制剂（22.7%）和 mTOR 抑制剂（13.6%）。

本篇对这些临床实验中涉及的治疗方法和临床结果进行汇总。

 

01 免疫治疗

（1）免疫检查点抑制剂

免疫疗法已成为脊索瘤治疗的一个有希望的前沿领域，尤其是免疫检查点抑制剂。

一项研究重点介绍了PD-1/PD-L1 检查点抑制剂引发的干燥症/干燥综合征的实例，为脊索瘤的免疫调节和治疗反应之间的动态相互作用提供了重要见解。

该研究还探讨了EZH2 抑制剂与放疗后脊索瘤的远隔效应（即局部放疗触发全身的抗肿瘤免疫反应）。

该研究表明了免疫调节在脊索瘤治疗中的复杂作用。将免疫疗法与放疗等传统治疗方式相结合，有望改善治疗效果。

还有一些研究结果主张，将免疫治疗作为难治性脊索瘤（如标准治疗失败后复发的脊索瘤）的挽救选择，为临床应用开辟了新的途径。

针对INI-1 缺失的儿童脊索瘤，一项研究对纳武单抗（Nivolumab）的临床反应与Brachyury基因的免疫原性识别的相关性进行了探讨。Brachyury是一种胚胎转录因子，与脊索瘤的发病有关。

了解Brachyury基因在免疫原性识别中的作用，有助于将免疫治疗与脊索瘤的特定分子特征相匹配。

在临床疗效方面，PD-1/PD-L1抑制剂对常见实体瘤的有效率为10%~30%，免疫治疗的重点研究领域之一是如何提高免疫检查点抑制剂的有效性，以实现精准抗癌治疗。

免疫微环境的研究也进一步强调了免疫反应与脊索瘤预后之间的复杂联系。

一项研究报道了脊索瘤中 PD-L1 的表达与肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的分布情况，这为免疫治疗策略提供了至关重要的额外信息。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的存在与活性，有助于提高各类肿瘤的治疗效果。

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（2）CAR-T细胞疗法

CAR-T细胞疗法（嵌合抗原受体T细胞）作为一种创新的治疗方法而备受关注。

Beard等人一项开创性研究在各种癌症组织学中成功靶向了CSPG4，体现出CAR-T 细胞疗法在解决脊索瘤的异质性方面的潜力。

另一项研究则是以B7-H3为靶点，为CAR-T 细胞治疗颅底脊索瘤做出了重大贡献。B7-H3 是一个新型靶点，扩大了 CAR-T 疗法的范围，有可能解决传统疗法无法解决的情况。

然而，CAR-T细胞疗法依然存在很多挑战，例如脱靶效应，以及由此带来的相关毒性，CAR-T细胞到达和浸润实体肿瘤的难度，肿瘤的免疫抑制微环境等问题。

不过，后续的试验结果表明，与其他癌症治疗方法相比，CAR-T 细胞治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险相对较低。

另外，通过细致的安全监测，CAR-T细胞疗法相关的急性免疫不良事件得到了记录，如细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)等，使得人们能够开发出针对这些并发症的疗法，并对CAR-T 细胞疗法进行修改，以减轻其有害影响。

 

02  基因组学为靶向治疗提供指导

既往研究发现，一些儿童癌症中存在INI-1基因缺失，这为了解 INI-1缺失型脊索瘤（差分化脊索瘤）的遗传和免疫特征提供了宝贵见解。

根据每个患者独特的分子特征，制定有针对性的治疗措施至关重要，标志着脊索瘤的治疗向精准治疗时代的转变。

Brachyury基因参与脊索瘤的发病机制，从而成为靶向治疗研究的焦点。相关研究对脊索瘤发展的致病分子机制进行了深入探索，为破坏关键致瘤途径的靶向疗法提供了合理基础。

硫酸软骨素蛋白聚糖4 (CSPG4)被认为是脊索瘤的一种新型肿瘤标志物。一些研究对CSPG4的预后意义进行了探索，并且将其定位为靶向治疗的潜在候选药物。将CSPG4等生物标志物纳入诊断和治疗领域，可以实现脊索瘤治疗的更精细和个性化的方法。

总而言之，脊索瘤基因组研究的不断发展，有助于寻找新的治疗靶点。这些研究关于基因变异和信号通路的相互作用，为开发新的靶向疗法提供了指导。

未来，这些疗法不仅可以更有效的治疗脊索瘤，还能通过精确靶向癌细胞，保护健康组织，从而减轻药物潜在的副作用。

 

03  CDK4/6治疗

蛋白降解靶向嵌合体 (PROTAC)，是一种新兴的治疗方式，它利用细胞的天然蛋白质降解机制，即泛素-蛋白酶体系统 (UPS) ，选择性地靶向降解疾病发病机制中的相关蛋白，从而可能调节传统小分子难以靶向的“不可成药”靶点。

与激酶抑制剂相比，蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的效力和选择性更多地取决于连接子长度、组成和 E3配体的选择。

不过，构建有效且针对性的降解剂需要大量的优化，设计任何 PROTAC 都是一个复杂的过程。

目前，正在进行PROTAC ARV-471A和ARV-110 的2期临床试验，PROTAC KT-474和 NX-2127的1期临床试验也在进行中。

这些早期临床试验推动了PROTAC 作为新型治疗选择的研究进展。

未来的研究将侧重于通过使用靶向组织特异性 E3 连接酶的配体，或寻找与这些疾病相关的新蛋白质，来创建针对特定疾病的 PROTAC。

 

04  基于部位的分子靶点和特异性治疗

关于骶骨脊索瘤和颅底脊索瘤之间的分子差异的相关研究较少。

Jager等研究者对HOX基因的表达进行了探索，HOX基因是一个参与前后体轴发育的基因家族。

研究者注意到，与斜坡脊索瘤相比，骶骨脊索瘤中的HOXA7、HOXA9 和 HOXA10基因的表达水平更高。

这些发现表明，解剖位置可能与基因控制机制之间存在关联。

另外，也有研究表明，脊索瘤的发病位置（颅底、骶骨）与基因异常类型（如拷贝数增加或丢失）之间存在相关性。

 

参考文献：

Agosti, E., Antonietti, S., Zeppieri, M., Ius, T., Fiorindi, A., Tel, A., Robiony, M., Panciani, P. P., & Fontanella, M. M. (2024). Chordoma Genetic Aberrations and Targeted Therapies Panorama: A Systematic Literature Review. Journal of Clinical Medicine, 13(9), 2711. https://doi.org/10.3390/jcm13092711

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